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对于奥希替尼调养后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者，鄙人一线调养中使用铂类-培好意思曲塞化疗，同期链接使用奥希替尼的临床获益仍然未知。这项外洋性、多中心、回首性队伍运筹帷幄纳入了 2013 年至 2023 年时间 159 例奥希替尼调养后进展并袭取铂类-培好意思曲塞调养的 EGFR 突变 NSCLC 患者。数据截止日历为 2023 年 12 月 31 日。数据分析于 2024 年 1 月至 2024 年 6 月进行。主要特别是无进展生计期（PFS）和总生计期（OS），使用 Kaplan-Meier 轮番分析。进行了矫正患者特异性和癌症特异性要素的多变量 Cox 总结分析。识别了 421 例奥希替尼调养后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者，其中 159 例合乎事先设定的纳入轨范的患者被分为两组：队伍 1（奥希替尼+铂类-培好意思曲塞）包括 50 例患者（中位 [IQR] 年齿，59 [30 – 83] 岁；36 [72.0%] 女性；11 [22.4%] 亚裔），队伍 2（仅铂类-培好意思曲塞）包括 109 例患者（中位 [IQR] 年齿，54 [25 – 80] 岁；62 [56.9%] 女性；74 [64.9%] 亚裔）。大无数患者从不抽烟（队伍 1，37 [74.0%]；队伍 2，66 [60.6%]）。1/3 的患者有基线脑升沉（队伍 1，19 [38.0%]；队伍 2，36 [38.3%]）。两个队伍的中位既往抗癌调养线数均为2。将贝伐珠单抗或免疫查验点扼制剂（ICI）加入下一线铂类-培好意思曲塞化疗在队伍 2 中更常见（使用贝伐珠单抗，30.3% vs 8.0%，p = 0.002；使用ICI，33.0% vs 2.0%，p = 0.001）。中位随访时刻为 30 个月，下一线链接奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞化疗有权臣的 PFS 上风（9.0 个月 vs 4.5 个月；HR 0.49，95% CI 0.32 – 0.74，p = 0.0032），这也见于一线奥希替尼调养患者的亚组分析（n = 55，11.0 vs 6.2 个月；HR 0.41，95% CI 0.25 – 0.73，p = 0.002）。在奥希替尼调养进展后无脑升沉的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，咱们发现下一线链接奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞权臣裁减中位CNS进展时刻（n = 38；7.0 vs 4.1 个月；HR 0.47，95% CI 0.48 – 0.98，p = 0.01）。矫正后分析骄气，队伍 1 和队伍 2 的 OS 莫得权臣互异（19 个月 vs 13 个月；HR 0.92，95% CI 0.60 – 1.39，p = 0.68）。本运筹帷幄标明，对于奥希替尼调养后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者，下一线链接奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞化疗带来权臣的 PFS 获益，但无权臣的 OS 获益。下一线链接奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞化疗似乎可阻挡 CNS 进展风险。

伸开剩余86%

运筹帷幄布景

奥希替尼是第三代 EGFR 酪氨酸激酶扼制剂（TKI），用于 EGFR 突变升沉性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。不散漫的是，得到性耐药是不行幸免的，为奥希替尼调养后进展的患者笃定最好调养战略仍然是一个临床挑战。多项运筹帷幄姿色了不同的奥希替尼耐药机制，靶向可操作的耐药机制的适合性疗法可改善进展后临床结局。尽管对奥希替尼耐药机制的了解有所普及，但约45%的患者在进展时未发现耐药机制。对于这些患者，在发达最好调养战略方面存在未夸口的需求。大无数指南推选铂类化疗动作奥希替尼调养进展后的下一线调养，中位无进展生计期（mPFS）为 4.4-5.5 个月。然而，链接 EGFR 靶向调养聚合下一线铂类-培好意思曲塞化疗似乎是故意的。MARIPOSA-2 磨练（NCT04988295）的第一次中期分析发现，奥希替尼调养进展后，埃万妥单抗（一种 EGFR-MET 双特异性单克隆抗体）聚合铂类-培好意思曲塞化疗与较优的 mPFS 干系（6.3 个月vs 4.2 个月，0.48，95% CI 0.36-0.64，P < 0.001），但莫得改善总生计期（OS）（HR 0.77，95% CI 0.49 – 1.21，p =0.25) 。固然埃万妥单抗聚合铂类-培好意思曲塞仍然是奥希替尼调养后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者的一种遴荐，但需要酌量埃万妥单抗的专有毒性（举例输注干系反应）。当今莫得立时磨练数据姿色鄙人一线调养中使用铂类-培好意思曲塞化疗，同期链接使用奥希替尼vs仅改用铂类-培好意思曲塞化疗的临床获益。为此，咱们进行了一项外洋性、多中心、回首性分析，平直比较了这两种战略。

运筹帷幄轮番

2013 年 1 月至 2023 年 1 月时间在奥希替尼调养后进展并袭取下一线铂类-培好意思曲塞化疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者合乎分析条目。奥希替尼可能是患者的一线调养，或在既往一/二代 EGFR TKI 进展后使用。拿获了鄙人一线铂类-培好意思曲塞化疗中同期使用贝伐珠单抗或免疫查验点扼制剂（ICI）的情况。袭取这些药物被视为潜在的搀杂要素。摈斥轨范包括：（1）非升沉性疾病，（2）会诊时未进行分子检测，（3）非典型 EGFR 突变，如 G719X、L861Q 或外显子 20 插入，（4）非铂类-培好意思曲塞双药化疗，（5）袭取临床磨练药物，（6）随访不圆善。

运筹帷幄完毕

患者特征

5 个癌症中心识别了 421 例奥希替尼调养后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者，其中 159 例患者合乎分析条目（图 1）。合乎条目的患者被分为两个队伍：队伍 1，鄙人一线调养中使用铂类-培好意思曲塞化疗，同期链接使用奥希替尼（n = 50）和队伍 2，仅使用铂类-培好意思曲塞化疗（n = 109）。基线特征如表 1 所示。队伍 1 和队伍 2 的中位会诊年齿永诀为 59 岁（范围 30 – 83 岁）和 54 岁（范围 25 – 80 岁）。大无数患者从不抽烟（队伍 1，37 [74.0%]；队伍 2，66 [60.6%]）。两个队伍王人有三分之一的患者有基线脑升沉（队伍 1，19 [38.0%]；队伍 2，36 [38.3%]）。两个队伍的中位既往抗癌调养线数均为2。TP53 突变在队伍 1 中更常见（17 [34%] vs 5 [5%]，p < 0.0001）。将贝伐珠单抗和免疫查验点扼制剂（ICI）加入铂类-培好意思曲塞化疗在队伍 2 中更常见（使用贝伐珠单抗，30.3% vs 8.0%，p = 0.002；使用ICI，33.0% vs 2.0%，p = 0.001）。

图1

表1

临床结局

中位随访时刻为 30.0 个月。在139 例患者中，影像学进展是调养住手的原因。队伍 1 和队伍 2 的 PFS 存在权臣互异（9.0 vs 4.5 个月；HR 0.49，95% CI 0.32 – 0.74，p = 0.0032；图 2A）。对主要数据集进行了亚组分析。鉴于贝伐珠单抗或 ICI 与下一线铂类-培好意思曲塞化疗同期使用可能存在搀杂效应，咱们对奥希替尼进展后仅袭取铂类-培好意思曲塞化疗的患者进行了单变量生计分析。队伍 1 和队伍 2 的 PFS 存在权臣互异（n = 98，8.0 vs 4.0 个月；HR 0.46，95% CI 0.29 – 0.71；p < 0.0001；图 2C）。鉴于该真确宇宙队伍中的患者既往可能袭取过第一代或第二代 EGFR TKI，咱们对袭取一线奥希替尼调养的患者进行了单变量分析，也骄气下一线链接奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞化疗具有 PFS 上风（n = 55，11.0 vs 6.2 个月；HR 0.41，95% CI 0.25 – 0.73，p = 0.002；图 3A）。

图2

图3

咱们试图笃定脑升沉的存在与否是否会影响咱们当先的 PFS 不雅察完毕。咱们在有和无基线脑升沉的患者中进行了单变量亚组分析，完毕标明，在无基线脑升沉（n = 89；9.0 vs 4.5 个月；HR 0.50，95% CI 0.29 – 0.83，p = 0.0025；图 4A）和有基线脑升沉（n = 55,7.0 vs 4.1 个月；HR 0.56，95% CI 0.31 – 0.97，p = 0.04；图 4B）的患者中，链接使用奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞（队伍 1）与较优的 PFS 干系。鉴于该数据聚首 CNS 监测口头的互异，咱们无法评估 CNS PFS 或 CNS ORR。在科罗拉多大学队伍中，咱们识别了一组每 3-4 个月进行一次 CNS 成像的患者（n = 67）。在该组中，咱们探索了奥希替尼调养后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中 CNS 升沉的积蓄发生率。在奥希替尼调养进展后无脑升沉的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，下一线链接奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞化疗权臣改善了中位CNS进展时刻（n = 38；7.0 vs 4.1 个月；HR 0.47，95% CI 0.48 – 0.98，p = 0.01；图 4C）。在奥希替尼调养进展后新发脑升沉的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，下一线链接奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞化疗在数值上与中位 CNS 进展时刻改善干系，但无统计学权臣性（n = 29；25 vs 11 个月；HR 0.32，95% CI 0.05 – 2.08，p = 0.10；图 4D）。

图4

队伍 1 和队伍 2 的 OS 在数值上存在互异，但无统计学风趣风趣（19个月 vs 13 个月；HR 0.92，95% CI 0.60 – 1.39，p = 0.68；图 2B）。对主要数据集进行亚组分析。在袭取一线奥希替尼调养的患者中（n = 55，23.0 vs 13.7 个月；HR 0.59，95% CI 0.3 – 1.16，p = 0.14；图 4B），在仅袭取铂类-培好意思曲塞化疗未同期使用贝伐珠单抗或 ICI 的患者中（n = 98，14 个月 vs 12 个月；HR 0.85，95% CI 0.53 – 1.38，p = 0.43；图 2D），或在有基线脑升沉的患者中（n = 55，13.0 vs 13.9 个月；HR 1.03，95% CI 0.52 – 2.08，p = 0.91），队伍 1 和 2 的 OS 莫得互异。

使用调养线数、脑升沉、寡升沉性疾病、贝伐珠单抗使用或 ICI 使用动作扫数数据集的协变量进行多变量建模。未不雅察到违背比例风险假定的情况。既往抗癌调养数目与较差的 PFS 权臣干系（HR 2.05，95% CI 1.35–3.13，p = 0.008，图 5A）。将贝伐珠单抗加入下一线铂类-培好意思曲塞化疗与示寂风落魄挡 44% 干系（HR 0.56，95% CI 0.33–0.90，p = 0.03，图 5B）。与队伍 2 比拟，队伍 1 在莫得进展或示寂的情况下住手调养的积蓄发生率更高（22.7% vs 4%，p < 0.004）。

图5

讨 论

据咱们所知，这是在奥希替尼调养后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中比较鄙人一线调养中链接使用奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞化疗vs仅使用铂类-培好意思曲塞化疗战略的最大的多中心、外洋系列运筹帷幄的。本运筹帷幄有几项具有平直临床干系性的新发现。

咱们解释，下一线链接奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞与进展风险比权臣改善干系（HR 0.49）。这种 PFS 益处在亚组分析中可复制，与其他真确宇宙运筹帷幄完毕一致，但进一步使用了更大数据集，限制了已知搀杂要素。尽管咱们的真确宇宙队伍存在异质性，但奥希替尼调养进展后仅袭取铂类-培好意思曲塞的患者（队伍 2）的中位 PFS 为 4.1 个月，与 MARIPOSA-2 临床磨练的对照组（中位 PFS 4.2 个月）同样，教唆咱们的对照组数据在文件报谈的范围内。IMPRESS 磨练（NCT01544179）发现，与仅使用含铂双药化疗比拟，链接使用吉非替尼（第一代 EGFR TKI）聚合铂类双药化疗并未改善后续 PFS。然而，该运筹帷幄的亚组分析发现，当患者阐述存在或不存在 EGFR T790M 耐药突变分层时，PFS 存在权臣互异。当按奥希替尼在靶和脱靶耐药机制分层时，下一线链接使用奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞的进展后 PFS 是否存在专有互异，仍然是一个悬而未决的问题。正在进行的 COMPEL [NCT04765059]、ORCHARD [NCT03944772]、SAFFRON [NCT05261399] 和 Lung-MAP [NCT05364645] 临床磨练正在对此进行前瞻性评估。

链接奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞化疗的一个主要事理是 CNS 链接知道于奥希替尼的潜在益处。总体而言，咱们发现链接奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞可改善有和无脑升沉病史患者的下一线 PFS。在有贯注 CNS 监测的患者亚组中，咱们还发现，在奥希替尼进展后未见脑升沉的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，链接奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞的CNS进展积蓄风险权臣低于仅铂类-培好意思曲塞。比拟之下，在奥希替尼进展后新发脑升沉的患者中，仅不雅察到 CNS 进展较低的不权臣趋势。原因可能在于穷乏对于既往 CNS 放疗的贯注信息。Heon 等东谈主的一项单机构回首性运筹帷幄骄气，仅在无基线脑升沉的患者中，吉非替尼或厄洛替尼比拟化疗具有更好的 CNS 保护作用，而在有脑升沉的患者中则否则，这与咱们的分析完毕肖似。在已知脑升沉的情况下，EGFR TKI 未带来 CNS 获益互异的解释是，他们的大无数患者袭取了全脑放疗，从而对 CNS 进行了“消毒”，使药物完毕导致的互异不太显著。咱们的多变量分析发现 PFS 和脑升沉无关。鉴于 EGFR 突变 NSCLC 患者脑升沉的积蓄风险约为每年 16%，咱们怀疑这一发现是由于与袭取多线既往调养干系的竞争风险，这灵验地蔓延了患者发生 CNS 升沉的时刻范围。

EGFR TKI 和铂类-培好意思曲塞化疗聚合使用可能会提供额外的 CNS 保护。GAP-Brain 临床磨练（NCT01951469）解释了这小数，该磨练探索了吉非替尼聚合铂类-培好意思曲塞化疗vs仅吉非替尼用于未经调养的 EGFR 突变 NSCLC 脑升沉患者中的颅内无进展生计期。袭取吉非替尼聚合铂类-培好意思曲塞调养的患者颅内进展风险比（HR 0.36）优于袭取仅吉非替尼调养的患者。第三代 EGFR TKI（如奥希替尼和拉泽替尼）对 CNS 的限制优于吉非替尼，因此也探索了第三代 EGFR TKI 聚合一线铂类-培好意思曲塞的颅内益处。FLAURA-2 磨练（NCT04035486）骄气，基线脑升沉患者获益于一线奥希替尼与铂类-培好意思曲塞聚合调养，该组的中位 PFS 为 24.9 个月。鉴于不同运筹帷幄报谈，仅铂类-培好意思曲塞化疗的 CNS PFS 为 4-5 个月，下一线链接奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞化疗的可能益处之一是改善 CNS 限制。

咱们的多变量模子发现，将贝伐珠单抗加入下一线铂类-培好意思曲塞化疗与示寂风落魄挡 44% 干系，教唆贝伐珠单抗与铂类-培好意思曲塞化疗聚合使用可能是干系的。EGFR 信号转导可通过多种机制上调 VEGF 抒发，包括激活下贱信号通路，如 MAPK 和 PI3K/AKT。有临床磨练探索了奥希替尼与贝伐珠单抗或雷莫芦单抗聚合疗法，然而，对于EGFR TKI聚合抗血管生成药物能否带来捏久的PFS或OS获益，完毕存在互异。越来越多的运筹帷幄探索了抗血管生成药物（如贝伐珠单抗或雷莫芦单抗）与其他抗癌疗法聚合调养 EGFR 突变 NSCLC 患者的委果作用。咱们的数据标明，贝伐珠单抗聚合铂类-培好意思曲塞可能对奥希替尼调养后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者有价值，稀奇是如若这些患者鄙人一线调养中未袭取奥希替尼。这些发现需要通过前瞻性大规模运筹帷幄来复制、发达和更好地表征。

与 Robinson 等东谈主的回首性系列运筹帷幄相悖，咱们发现，鄙人一线调养中链接使用奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞，在数值上骄气OS 获益，但莫得统计学权臣性。该规模一个未措置的问题是奥希替尼和铂类-培好意思曲塞化疗的规则。FLAURA-2 的数据教唆，一线奥希替尼聚合培好意思曲塞化疗的 PFS 优于仅奥希替尼。然而，是一线就使用奥希替尼聚合含铂类-培好意思曲塞化疗（FLAURA-2），也曾先使用奥希替尼，然后在疾病进展时链接使用奥希替尼并聚合下一线铂类-培好意思曲塞，这两者哪个更优，当今尚未实现共鸣。咱们的数据骄气，在袭取一线奥希替尼调养的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，链接奥希替尼聚合下一线铂类-培好意思曲塞的 OS 为 23 个月。跟着 FLAURA-2 OS 数据的熟练，咱们的数据不错动作对于序贯战略（一线奥希替尼，随后进展后奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞）vs一线轮番（FLAURA-2；奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞动作一线调养）的 OS 获益的有用数据点。

本运筹帷幄存在局限性。首先，由于影像学评估的互异（回首性分析固有的），在拿获可能影响 PFS 和 OS 评估的进展事件时存在内在的异质性。然而，由于这是真确宇宙数据，咱们的运筹帷幄完毕反应了在实质临床实行中拿获反应（和进展）的神气。其次，鉴于真确宇宙数据聚首 CNS 监测口头的互异，咱们无法笃定 CNS PFS 或 CNS ORR，这些将更平直地措置链接奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞的颅内获益问题。对于既往放疗口头的信息有限（举例使用立体定向辐射外科或全脑放疗），这可能会影响咱们的解读，使情况愈加复杂。尽管如斯，咱们对每 3-4 个月进行一次 CNS 监测的患者进行了亚组分析，发现 CNS 进展的积蓄发生率存在权臣互异。终末，奥希替尼进展时刻子检测情况不一，这狂放了咱们姿色不良预后转换（如 TP53 或 Rb1 缺失）的作用以及某些奥希替尼耐药机制（如 C797S）如何影响进展后结局的武艺。

总之，在奥希替尼调养后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，鄙人一线调养中使用铂类-培好意思曲塞化疗，同期链接使用奥希替尼带来权臣的 PFS 获益。该战略与总生计期在数值上但不具有统计学权臣性的改善联系。咱们发现，在有和无脑升沉的患者中，下一线链接奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞可改善进展后 PFS。咱们还发现，在奥希替尼进展后无脑升沉的患者中，它阻挡了积蓄 CNS 发生率。昔时的前瞻性运筹帷幄不错发达某些奥希替尼调养后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者亚组，举例颅内升沉或高危基因组转换（如双重抑癌基因缺失）的患者，能否从下一线奥希替尼聚合铂类-培好意思曲塞化疗中取得最大获益。

参考文件：

Tejas Patil, Dexiang Gao, Alexander Watson, Mandy Sakamoto, Yunan Nie, Amanda Gibson, Michelle L Dean, Benjamin A. Yoder, Eliza Miller, Margaret Stalker, Dara L. Aisner, Paul A. Bunn, Erin L. Schenk, Melina E. Marmarelis, Chiara Bennati欧洲杯体育, Vishal Navani, Yongchang Zhang, D. Ross Camidge, The efficacy of continuing osimertinib with platinum pemetrexed chemotherapy upon progression in patients with metastatic non-small cell lung cancer harboring sensitizing EGFR mutations, Lung Cancer, Volume 199, 2025, 108040, ISSN 0169-5002, https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2024.108040.

发布于：江苏省